Elle fait partie des plus grandes stars du tennis féminin avec 27 titres en Grand Chelem entre 1999 et 2010 (13 en simple, 12 en double et 2 en double mixte). Elle fut n°1 mondiale en novembre 2009 pour la 5eme fois de sa carrière : 57 semaines consécutives entre juillet 2002 et août 2003, quatre semaines entre le 8 septembre et le 6 octobre 2008, onze semaines entre le 2 février et le 19 avril 2009 et deux semaines en octobre 2009. En 2009, elle termine pour la deuxième fois l'année au premier rang mondial (après 2002). Elle est la petite soeur de Venus : elles se sont affrontées 23 fois en carrière dans un tournoi WTA dont huit fois en finale d'un Grand Chelem (12 victoires pour Serena et 10 pour Venus). Victorieuse de 13 titres en simple en Grand Chelem : l'US Open en 1999, 2002 et 2008 (finaliste en 2001 et 2011), Roland Garros en 2002, Wimbledon en 2002, 2003, 2009 et 2010 (finaliste en 2004 et 2008) et l'Open d'Australie en 2003, 2005, 2007 (en étant classée 81eme joueuse mondiale), 2009 et en 2010. Elle a notamment disputé huit finales en Grand Chelem face à sa grande soeur Venus (Australie en 2003, Roland Garros en 2002, Wimbledon en 2002, 2003, 2008 et 2009, US Open en 2001 et 2002). Elle a aussi remporté 33 matches consécutifs en Grand Chelem. Avec Shirley Fry , Doris Hart , Margaret Smith Court et Martina Navratilova , elle fait partie des joueuses qui ont remporté au moins une fois chacun des quatre tournois du Grand Chelem. Victorieuse du tournoi des Masters en 2001 et 2009 (finaliste en 2002 et 2004), de la Coupe du Grand Chelem et de la Fed Cup en 1999. Deux fois lauréate de la Hopman Cup (2002 et 2007). Elle a été élue championne du monde en simple par l'ITF en 2002 et en 2009. En 2009 elle a également été sacrée en double avec Venus; de ce fait elle fait partie des trois joueuses devenues championne du monde en simple et en double (avec Lindsay Davenport et Martina Hingis ). Avec Venus, elle a remporté dix-neuf titres en double dont douze tournois du Grand Chelem  (Roland Garros en 1999 et 2010 ; US Open en 1999 et 2009 ; Wimbledon en 2000, 2002, 2008 et 2009; l'Open d'Australie en 2001, 2003, 2009 et 2010). Victorieuses à Wimbledon et à l'US Open en 2009, puis à l'Open d'Australie et à Roland-Garros en 2010, les Williams ont réussi le "Grand Chelem sur deux ans". Elles sont la troisième paire à réussir cet exploit après leurs compatriotes Martina Navratilova et Pam Shriver s (en 1983-1984) et l'équipe américano-russe Gigi Fernandez et Natasha Zvereva (en 1992-1993). Serena avait déjà accompli cette prouesse en simple en gagnant à la suite Roland-Garros, Wimbledon, l'US Open (en 2002) et l'Open d'Australie (en 2003).  Egalement victorieuse de deux titres en Grand Chelem en mixte avec Max Mirnyi (Australie et Wimbledon en 1998). Championne olympique en double avec Venus en 2000 et 2008. Victorieuse de Wimbledon et de l'US Open en double mixte avec Max Mirnyi en 1998. Elle totalise 41 victoires en simple (14 fois finaliste) et 18 en double.  Elle est l'athlète féminine qui a gagné le plus d'argent (tous sports confondus) avec 32,7 millions $ de gains dépassant la golfeuse suédoise Annika Sorenstam et sa compatriote Lindsay Davenport . Lors de l'Open d'Australie 2012, elle a signé sa 500e victoire de sa carrière face à la Tchèque Strycova.